สารเจือปน Tirzepatide

สิ่งสกปรก Tirzepatide|การควบคุมสิ่งเจือปนของทิลเปปไทด์|การสังเคราะห์แบบกำหนดเองและการยืนยันโครงสร้างสิ่งเจือปน|วิทยาศาสตร์-เปปไทด์

การควบคุมสิ่งเจือปนของ Tirzepatide - สำหรับ GLP-1/GIP dual- การวิจัยคุณภาพยาเป้าหมาย การรายงานยาสามัญ วิทยาศาสตร์-เปปไทด์ให้การสังเคราะห์แบบกำหนดเองของสิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับทิลเปปไทด์ รวมถึงเปปไทด์ที่ถูกลบออก สิ่งเจือปนที่ถูกออกซิไดซ์ ผลิตภัณฑ์ขัดกรดไขมัน ไดเมอร์ ฯลฯ พร้อมข้อมูลการยืนยันเชิงโครงสร้างเพื่อสนับสนุนของคุณ เราสามารถสนับสนุนการศึกษาสเปกโทรสโกปีสิ่งเจือปนของคุณด้วย ข้อมูลการยืนยันโครงสร้าง ยินดีต้อนรับสู่ติดต่อเรา

Tirzepatide (Tirzepatide) คือ GLP-1/GIP dual agonist ที่ Eli Lilly คิดขึ้น และอยู่ในช่วงสองปีมานี้ มีผลดีในการลดน้ำตาลและมีผลอย่างมากในการลดน้ำหนัก และเรียกว่า "ยามหัศจรรย์สำหรับการลดน้ำหนัก" รุ่นอัพเกรด ผู้ผลิตยาสามัญเปปไทด์ในประเทศหลายคนกำลังจับตาดูอยู่ - หลังจากสิทธิบัตรหมดอายุซึ่งสามารถตรวจสอบคุณภาพของการวิจัยได้ก่อนซึ่งจะมีโอกาสคว้ายาสามัญชนิดแรก

 

อย่างไรก็ตาม คุณภาพของทิลเปปไทด์นั้นไม่ใช่เรื่องง่ายที่จะศึกษา มีความซับซ้อนมากกว่าซิเมทิโคน โดยมีกรดอะมิโน 39 ชนิด สายโซ่ด้านข้างของกรดไขมัน (กรดไอโคซาเนไดโออิก) และตัวเชื่อมโยง สิ่งเจือปนที่อาจเกิดขึ้นในระหว่างกระบวนการสังเคราะห์นั้นสูงกว่าเปปไทด์ธรรมดามาก เปปไทด์ที่ขาดหายไป สิ่งเจือปนจากออกซิเดชัน ผลิตภัณฑ์ขจัดกรดไขมัน ไดเมอร์ สารลิงก์เกอร์-สิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับสิ่งเจือปน แต่ละรายการต้องมีการควบคุม และแต่ละรายการต้องมีความชัดเจน

 

เราได้สั่งสมประสบการณ์มากมายในการสังเคราะห์เปปไทด์เจือปนที่ซับซ้อน เรามีความเชี่ยวชาญในการศึกษาทิลเปปไทด์ และเรารู้ว่าอะไรคือความยากในโปรไฟล์ความไม่บริสุทธิ์ของมัน และสิ่งใดคือรายการควบคุมที่จำเป็น เราสามารถปรับแต่งการสังเคราะห์การควบคุมสิ่งเจือปนของทิลเปปไทด์ต่างๆ ตามความต้องการของคุณ พร้อมข้อมูลการยืนยันโครงสร้าง และช่วยคุณกำหนดวิธีการ เพื่อที่คุณจะได้มีโอกาสน้อยลงที่จะได้รับอาหารเสริมเมื่อยื่นเอกสาร

โครงสร้างโมเลกุลของทิลเปปไทด์กำหนดว่าโปรไฟล์ความไม่บริสุทธิ์นั้นซับซ้อนกว่าเปปไทด์ทั่วไปมาก เมื่อเราทำการศึกษาเรื่องสารเจือปน เราจะเน้นไปที่หมวดหมู่เหล่านี้เป็นหลัก:

เปปไทด์ที่หายไป
กรดอะมิโน 39 ชนิด ซึ่งขาดไปในระหว่างกระบวนการสังเคราะห์ ถือเป็นสิ่งเจือปน เวลาการเก็บรักษาของเปปไทด์ที่หายไปบน HPLC มีการกระจายอย่างกว้างขวาง โดยมีขั้วที่แตกต่างกันของเปปไทด์ที่หายไปในตำแหน่งที่แตกต่างกัน บางส่วนหายไปที่ปลาย N- บางส่วนอยู่ตรงกลาง และบางส่วนอยู่ใกล้จุดเกาะติดกรดไขมัน เราได้รับคำสั่งซื้อจากลูกค้าสำหรับเปปไทด์ที่หายไป 15 รายการในตำแหน่งที่แตกต่างกัน เพื่อระบุตำแหน่งสิ่งเจือปนที่หายไปทั้งหมดที่เป็นไปได้ในกระบวนการของพวกเขา

สิ่งสกปรกออกซิไดซ์
พบในลำดับของทิลเปปไทด์จะไวต่อการเกิดออกซิเดชันต่อซัลฟอกไซด์แล้วต่อซัลโฟน สิ่งเจือปนที่ถูกออกซิไดซ์มักปรากฏในการศึกษาความเสถียรและเติบโตหลังจากช่วงระยะเวลาหนึ่ง เราได้ทำการเปรียบเทียบภายใต้สภาวะเร่งเป็นเวลาหนึ่งเดือน ค่าพีคของออกซิเดชันสามารถเพิ่มขึ้นได้มากกว่า 0.3% โดยไม่ต้องควบคุม

ผลิตภัณฑ์สลายกรดไขมัน
นี่คือสิ่งเจือปนที่เป็นเอกลักษณ์ของทิลเปปไทด์ สายด้านข้างของกรดไขมัน (กรดไอโคซาเนไดโออิก) ติดอยู่กับไลซีนผ่านตัวเชื่อมโยง และการดัดแปลงนี้อาจหลุดออกบางส่วนในระหว่างการสังเคราะห์หรือการเก็บรักษา ส่งผลให้กรดไขมัน-ขจัดสิ่งเจือปนออกไป ที่เป็นปัญหามากกว่านั้น การหลุดออกอาจเกิดขึ้นที่ตำแหน่งที่แตกต่างกัน - ระหว่างกรดไขมันและตัวเชื่อมโยง หรือระหว่างตัวเชื่อมโยงและเพปไทด์ - ซึ่งส่งผลให้เกิดสิ่งเจือปนที่แตกต่างกัน เราได้สังเคราะห์กรดไขมันหลายชนิด-สิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับลูกค้าของเรา ตั้งแต่การหลุดออกทั้งหมดไปจนถึงส่วนเล็กๆ เท่านั้น

ไดเมอร์/โพลีเมอร์
โมเลกุลทิลเปปไทด์ตั้งแต่ 2 โมเลกุลขึ้นไปรวมตัวกันเป็นไดเมอร์หรือสูงกว่า น้ำหนักโมเลกุลของไดเมอร์เป็นสองเท่าของพีคหลัก และมักจะเป็นพีคกว้างบน HPLC ดังนั้นจึงต้องแยกและทำให้บริสุทธิ์เป็นพิเศษก่อนจึงจะสามารถใช้เป็นตัวควบคุมได้ เราได้เตรียมไดเมอร์แล้ว และต้องใช้เวลาหลายรอบในการทำให้บริสุทธิ์เพื่อให้ได้ความบริสุทธิ์มากกว่า 95%

สิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับลิงก์เกอร์-
การดัดแปลงกรดไขมันของทิลเปปไทด์ใช้ตัวเชื่อมโยง (เช่น -Glu, PEG เป็นต้น) และตัวเชื่อมโยงนี้เองอาจทำให้เกิดปฏิกิริยาข้างเคียงในระหว่างการสังเคราะห์ ซึ่งทำให้เกิดสิ่งเจือปนโดยมีตัวเชื่อมโยงที่ขาดหายไปหรือไม่สมบูรณ์ สิ่งเจือปนชนิดนี้ไม่พบในเปปไทด์ทั่วไป แต่มีลักษณะเฉพาะของทิลเปปไทด์ ซึ่งจำเป็นต้องได้รับการศึกษาเป็นพิเศษ

สิ่งเจือปนแบบดีอะมิเดต
แอสพาราจีน (Asn) และกลูตามีน (Gln) ถูกกำจัดออกได้ง่ายภายใต้สภาวะที่เป็นกรดหรือความร้อน ส่งผลให้เกิดไอโซเมอร์ มี Asn และ Gln หลายตัวในลำดับของทิลเปปไทด์ และสิ่งเจือปนแบบดีอะมิเดชันมักปรากฏในการทดสอบการย่อยสลายแบบบังคับ ดังนั้นจึงต้องใช้ผลิตภัณฑ์ควบคุมเพื่อค้นหาสิ่งเจือปน

ไดสเตอรีโอไอโซเมอร์
ในระหว่างการสังเคราะห์สายโซ่ยาว กรดอะมิโนแต่ละตัวอาจเกิดราซีไมเซชัน ซึ่งส่งผลให้เกิดไดสเตอริโอไอโซเมอร์ เนื้อหาของสิ่งเจือปนประเภทนี้มักจะไม่สูงแต่ผู้เชี่ยวชาญจะถามเมื่อประกาศและควรมีผลิตภัณฑ์ควบคุมเพื่อยืนยันจะดีกว่า

สิ่งเจือปนเหล่านี้จำนวนมากไม่สามารถซื้อได้และจำเป็นต้องสังเคราะห์เอง เราได้ทำโครงการมากมายเกี่ยวกับการปรับแต่งสิ่งเจือปนของทิลเปปไทด์ ซึ่งครอบคลุมหมวดหมู่ทั้งหมดข้างต้น

การลบชุดเปปไทด์
We synthesize whatever is missing. For example, the lysine at position 20 is missing, or the amino acid near the fatty acid attachment site is missing. We will synthesize according to your process impurity profile, and the purity is usually >95% พร้อมการยืนยัน MS และ NMR เราได้สังเคราะห์ชุดเปปไทด์ที่มีระยะห่างระหว่างกรดอะมิโน 5 ตัวจากปลาย N- ถึงปลาย C-

สิ่งสกปรกออกซิไดซ์
Met in Tilpeptide is oxidized to sulfoxide or sulfone, and we can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control product. We can control the oxidation conditions and synthesize the oxidized control. The purity is >95% และเราสามารถจัดเตรียมสเปกตรัม LC-MS เพื่อยืนยันระดับของการเกิดออกซิเดชันได้ ซัลฟอกไซด์และซัลโฟนถูกแยกออกจากกันโดย HPLC และเราสามารถทำได้ทั้งสองอย่าง

ผลิตภัณฑ์สลายกรดไขมัน
นี่เป็นหนึ่งในสิ่งเจือปนที่ยากที่สุดที่จะทำงานร่วมกับทิลเปปไทด์ สายโซ่กรดไขมันอาจจะหลุดออกทั้งหมดหรืออาจจะหลุดบางส่วน (เช่น คาร์บอนสองสามตัวสุดท้ายหายไป) เราสามารถสังเคราะห์ชุดของตัวแปรสำหรับตำแหน่งต่างๆ ของห่วงโซ่ได้ ในโครงการที่ซับซ้อนที่สุดแห่งหนึ่งที่เราได้ทำ ลูกค้าขอให้เราสังเคราะห์สิ่งเจือปนโดยมีคาร์บอน 8 ตัวที่หายไปจากห่วงโซ่กรดไขมัน และเราใช้เวลาสองเดือนเพื่อทำให้ถูกต้อง

ไดเมอร์
ไดเมอร์ที่เกิดขึ้นจากการเชื่อมโยงข้าม-หรืออันตรกิริยาที่ไม่ใช่-สามารถเตรียมได้โดยวิธีการที่แตกต่างกัน และแยกและทำให้บริสุทธิ์เพื่อให้มีการควบคุมความบริสุทธิ์สูง ไดเมอร์นั้นใช้ความพยายามอย่างมากในการทำให้บริสุทธิ์ แต่เรามีประสบการณ์ในการรู้วิธีแยกโมโนเมอร์ออกจากกัน

สิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับลิงก์เกอร์-
ตัวเชื่อมโยง ( -Glu, PEG ฯลฯ) อาจหายไปหรือไม่สมบูรณ์ ส่งผลให้เกิดชุดสิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกัน เราสามารถสังเคราะห์ตัวแปรต่างๆ ที่ไม่มีตัวเชื่อมโยง, ตัวเชื่อมโยงที่สั้นลง หรือตัวเชื่อมโยงที่ไม่ตรงกัน และช่วยคุณสร้างสเปกตรัมของสิ่งเจือปนดังกล่าว

สิ่งเจือปนแบบดีอะมิเดต
สำหรับตำแหน่ง Asn และ Gln ในลำดับ เราสามารถเตรียมการควบคุมสิ่งเจือปนแบบดีอะมิเดตโดยการบังคับย่อยสลายหรือการสังเคราะห์แบบกำหนดเป้าหมาย ความแตกต่างของน้ำหนักโมเลกุลหลังดีอะมิเดชันคือ 1 เท่านั้น ซึ่ง MS แยกแยะได้ยาก ดังนั้นเราจึงมักจะใช้ NMR หรือเงื่อนไขโครมาโตกราฟีแบบพิเศษเพื่อยืนยัน

สิ่งเจือปนอื่น ๆ ที่กำหนดเอง
หากคุณพบสิ่งเจือปนที่ไม่รู้จักใหม่ในการวิจัยของคุณ เราสามารถช่วยคุณวิเคราะห์โครงสร้างและสังเคราะห์ได้ ส่งตัวอย่างมาให้เรา เราจะทำการวิเคราะห์ LC-MS อนุมานโครงสร้าง จากนั้นจึงสังเคราะห์ทิศทาง จากนั้นเปรียบเทียบเวลาคงอยู่และสเปกตรัมมวลเพื่อยืนยันข้อตกลง เราได้ทำกระบวนการนี้มาหลายครั้งแล้วและมีอัตราความสำเร็จค่อนข้างสูง

การพัฒนาวิธีวิเคราะห์และการตรวจสอบความถูกต้อง
เมื่อตั้งค่าวิธี HPLC หรือ LC-MS จำเป็นต้องมีการควบคุมสิ่งเจือปนสำหรับการแปลเป็นภาษาท้องถิ่น การกำหนดการแยก การตรวจสอบช่วงเชิงเส้น และการกู้คืน หากไม่มีการควบคุม การตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการก็ขาดหายไป ลูกค้าจำนวนมากขอให้เราทำสิ่งเจือปนที่สำคัญสองสามอย่างก่อนเพื่อตั้งค่าวิธีการ จากนั้นจึงค่อย ๆ ชดเชยส่วนที่เหลือ

สเปกโตรมิเตอร์มวลต่างกัน
เมื่อมีการประกาศยาสามัญ จำเป็นต้องมีการวิเคราะห์เชิงคุณภาพและเชิงปริมาณที่ครอบคลุมของสิ่งเจือปนในกระบวนการและผลิตภัณฑ์จากการย่อยสลาย ตำแหน่ง ปริมาณ และโครงสร้างของสิ่งเจือปนแต่ละรายการต้องได้รับการยืนยันจากผลิตภัณฑ์ควบคุม เราได้เห็นการประกาศข้อมูลที่ถูกส่งไปกรอกเก้าครั้งในสิบคือสิ่งสกปรกชิ้นนี้ไม่เข้าใจ

การศึกษาความเสถียร
ในการทดสอบความเสถียรและการทดสอบแบบเร่งรัดในระยะยาว- จำเป็นต้องพิจารณาว่าผลิตภัณฑ์จากการย่อยสลายชนิดใดมีความโดดเด่น และแนวโน้มของเนื้อหาเป็นอย่างไร ด้วยการควบคุมสิ่งเจือปน เราสามารถวัดปริมาณและตรวจสอบได้อย่างแม่นยำ ลูกค้ารายหนึ่งกำลังเตรียมความเสถียรของการเตรียมทิลเปปไทด์ และพบว่าจุดสูงสุดของการย่อยสลายเติบโตอย่างรวดเร็วมากภายใต้สภาวะที่มีความเร่ง เราจึงวิเคราะห์และสังเคราะห์มันโดย MS เพื่อยืนยันโครงสร้าง จากนั้นลูกค้าก็สบายใจที่จะรายงานสิ่งนั้น

การทดสอบการปล่อยแบทช์
หลังจากการจำหน่ายในเชิงพาณิชย์ API หรือสูตรแต่ละชุดจะต้องได้รับการทดสอบเพื่อหาสารที่เป็นปัญหา การควบคุมสิ่งเจือปนเป็นเครื่องมือสำคัญสำหรับการทดสอบการปลดปล่อย

ข้อมูลเกี่ยวกับการประกาศยาสามัญ
การศึกษาเรื่องความไม่บริสุทธิ์เป็นส่วนสำคัญของข้อมูลการยื่น การระบุโปรไฟล์ความไม่บริสุทธิ์และข้อมูลการควบคุมที่สมบูรณ์จะช่วยลดความเสี่ยงในการเผยแพร่บทวิจารณ์ได้อย่างมาก

กรณีที่ 1: บริษัทยา โครงการยาสามัญทิลเปปไทด์
พวกเขากำลังพัฒนาทิลเปปไทด์เวอร์ชันทั่วไป และจำเป็นต้องมีชุดควบคุมสิ่งเจือปนครบชุดสำหรับการตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการ เราปรับแต่งสิ่งเจือปน 12 รายการสำหรับพวกมัน ได้แก่ เปปไทด์ที่หายไป 5 รายการ สิ่งเจือปนออกซิไดซ์ 2 รายการ ไดเมอร์ 1 รายการ ผลิตภัณฑ์ขจัดกรดไขมัน 2 รายการ และตัวเชื่อมโยง 2 รายการ-สิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับ แต่ละรายการมีความบริสุทธิ์มากกว่า 95% และมาพร้อมกับข้อมูล MS และ NMR หัวหน้าโครงการกล่าวว่า "สิ่งเจือปนของทิลเปปไทด์นั้นมีมากกว่าเปปไทด์อื่นๆ ถึง 2 เท่า แต่คุณสามารถสร้างทั้งหมดได้ และข้อมูลก็ครบถ้วน ซึ่งช่วยให้เราประหยัดเวลาได้มาก" ต่อมา การตรวจสอบความถูกต้องของวิธีการของพวกเขาเสร็จสมบูรณ์ และตอนนี้พวกเขากำลังเตรียมการประกาศ

กรณีที่ 2: บริษัท CRO การทำโปรไฟล์สิ่งเจือปน
พวกเขาดำเนินโครงการวิจัยที่มีคุณภาพเกี่ยวกับทิลเปปไทด์ ซึ่งจำเป็นต้องมีการวิเคราะห์สิ่งเจือปนในกระบวนการอย่างครอบคลุม พวกเขาส่งตัวอย่างเปปไทด์ดิบมาให้เรา และเราทำการวิเคราะห์ LC-MS อนุมานโครงสร้างที่เป็นไปได้ของสิ่งเจือปนที่ไม่รู้จักจำนวนหนึ่ง จากนั้นสังเคราะห์สิ่งเหล่านั้นในลักษณะที่เป็นเป้าหมาย และเปรียบเทียบเวลากักเก็บและสเปกตรัมมวล และยืนยันว่าสิ่งเจือปนใหม่สี่รายการ - สองรายการในนั้นมีความเกี่ยวข้องกัน- และอีกสองรายการเป็นตัวแปรของการปล่อยกรดไขมัน ลูกค้าใช้ข้อมูลเหล่านี้เพื่อปรับแต่งโปรไฟล์ที่ไม่บริสุทธิ์และผ่านการยอมรับของลูกค้าเรียบร้อยแล้ว

กรณีที่ 3: การศึกษาความเสถียรของบริษัทเทคโนโลยีชีวภาพ
พวกเขากำลังตรวจสอบความเสถียรของสูตรทิลเปปไทด์ และพบว่าปริมาณของผลิตภัณฑ์ที่สลายตัวเพิ่มขึ้นอย่างรวดเร็วภายใต้สภาวะเร่งด่วน แต่พวกเขาไม่รู้ว่ามันคืออะไร เราวิเคราะห์ตัวอย่างโดย LC-MS และสันนิษฐานว่าเป็นสารเจือปนแบบดีอามิเดชันที่ตำแหน่ง Asn แห่งใดแห่งหนึ่ง จากนั้นจึงสังเคราะห์ในลักษณะที่เป็นเป้าหมายและยืนยันโดยการเปรียบเทียบ พวกเขาสร้างการทดสอบโดยใช้การควบคุมนี้และติดตามแนวโน้มของผลิตภัณฑ์การย่อยสลายอย่างแม่นยำ ต่อมาเมื่อพวกเขาส่งรายงาน ข้อมูลส่วนนี้ได้รับการเน้นย้ำโดยผู้เชี่ยวชาญ และเนื่องจากข้อมูลที่มั่นคง จึงไม่มีการจ่ายค่าชดเชยใดๆ

ทิลเปปไทด์เป็นผลิตภัณฑ์ยอดนิยม แต่การศึกษาเรื่องสิ่งเจือปนเป็นงานที่ละเอียดอ่อน โดยเฉพาะผลิตภัณฑ์ขัดผิวด้วยกรดไขมันและ{0}สิ่งเจือปนที่เกี่ยวข้องกับตัวเชื่อมโยง ซึ่งผู้ผลิตหลายรายไม่สามารถจัดการได้ หากคุณกำลังทำการวิจัยที่มีคุณภาพหรือการพัฒนาทิลเปปไทด์ทั่วไป และต้องการการควบคุมสิ่งเจือปน โปรดติดต่อเรา เราทำงานหนักมามาก เรารู้ว่าอะไรคือความยากลำบาก และเรารู้วิธีแก้ไข